吡啶菌酰胺上市，年峰值销售额将超2亿美元

        2023年，科迪华农业科技公司在加拿大、澳大利亚、韩国上市了首款广谱吡啶酰胺类杀菌剂吡啶菌酰胺，作为公司生物源杀菌剂fenpicoxamid的升级版，科迪华计划在全球市场推广吡啶菌酰胺系列产品，预计其年峰值销售额将达2.25亿美元。

产品迭代升级，性能更具优势

       吡啶菌酰胺（florylpicoxamid）是陶氏益农（现科迪华）成功开发的第二代新型吡啶酰胺类（picolinamide）杀菌剂，相对于第一代产品，即公司旗下的fenpicoxamid（商品名：Inatreq™ Active；开发代号：XDE-777），吡啶菌酰胺拥有更广泛的杀菌谱，是公司推出的首款广谱吡啶酰胺类杀菌剂。未来，科迪华还将推出第三代吡啶酰胺类杀菌剂metarylpicoxamid（Haviza™ active）。

       Fenpicoxamid为陶氏益农（现科迪华）和明治制果共同开发的生物源杀菌剂，是对具有杀菌活性的天然产物UK-2A（分离自链霉菌属放线菌517-02发酵液）衍生化得到的，具有优异的生物学性能及独特的靶标位点。科迪华指出，fenpicoxamid是近10余年来上市的、具有独特化学结构的首个产品。该产品对谷物上的重要病害可以提供长残效防治作用，同时为小麦上壳针孢叶枯病（Septoria tritici）抗性管理提供了有效的解决方案，是新型吡啶酰胺类谷物用杀菌剂中的第1个有效成分。在壳针孢菌（Septoria spp.）防治领域，fenpicoxamid是业内第1个提供新作用位点的化合物。

       Fenpicoxamid主要用于谷物（包括冬小麦、春小麦、硬质小麦、黑麦、黑小麦等）、香蕉、观赏植物等，防治锈病、壳针孢属（Septoria spp.）病原菌引起的病害（如小麦叶枯病等）、香蕉黑条叶斑病（Mycosphaerella fijiensis）等。

       Fenpicoxamid首先发力欧洲市场，防治谷物上的许多病害，同时解决谷物上日益突出的抗性问题。Fenpicoxamid亦已在多个拉美国家登记和上市，防治香蕉黑条叶斑病等。Fenpicoxamid现已在欧盟、危地马拉、厄瓜多尔、伯利兹、哥伦比亚、洪都拉斯、新西兰、象牙海岸、巴拿马、塞尔维亚等地区和国家上市。

       为了更好地满足欧洲谷物市场需求，科迪华向位于法国Cernay的工厂投资2,000万欧元，用于生产fenpicoxamid，2019年10月正式投产。

       科迪华预计，fenpicoxamid的年峰值销售额将达3.50亿美元。

       通过长期的研究，科迪华研究人员不仅对fenpicoxamid的产品性能有了更深入的了解，而且还发现了fenpicoxamid的更大潜力，并基于此开发出具有更广泛用途和显著功效的新型吡啶酰胺类杀菌剂——吡啶菌酰胺。据称，这是来自科迪华研发管道的第1个有效成分。2017年11月，吡啶菌酰胺获得ISO通用名称。

       吡啶菌酰胺（英文通用名：florylpicoxamid；开发代号：X12485659、XDE-659、XR-659；商品名：Adavelt™ Active）的IUPAC化学名称为：(1S)-2,2-双(4-氟苯基)-1-甲基乙基N-[[3-(乙酰基氧)-4-甲氧基-2-吡啶基]羰基]-L-丙氨酸酯；CAS登录号：1961312-55-9；分子式：C₂₇H₂₆F₂N₂O₆；相对分子质量：512.50；结构式如图1。

图1  吡啶菌酰胺（左）和fenpicoxamid（右）的结构式

作用机理新颖，杀菌谱更广

       与第一代吡啶酰胺类杀菌剂fenpicoxamid的作用机理相同，吡啶菌酰胺也作用于病原菌线粒体呼吸系统细胞色素bc1复合体（细胞色素c还原酶或复合体Ⅲ）上的Qi位点，为Qi抑制剂（Quinone inside Inhibitors；QiIs；苯醌内部抑制剂）。吡啶菌酰胺通过抑制真菌复合体Ⅲ Qi泛醌（即辅酶Q）结合位点上的线粒体呼吸作用，来发挥杀菌活性。

       国际杀菌剂抗性行动委员会（FRAC）将吡啶菌酰胺归为Group C4或Group 21，它与fenpicoxamid处于同一亚组，为吡啶酰胺结构；C4组中还包括氰基咪唑结构的氰霜唑（cyazofamid；主要防治卵菌纲和根肿菌属病害）、氨磺酰基三唑结构的吲唑磺菌胺（amisulbrom；主要防治卵菌纲病害）。

       细胞色素bc1复合体是杀菌剂的重要靶标，其含有2 个结合位点（Qo和Qi）。吡啶菌酰胺和甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂虽然都作用于线粒体呼吸链上的复合体Ⅲ（ubiquinol-cytochrome c reductase；泛醇-细胞色素c还原酶），但吡啶菌酰胺作用于细胞色素bc1的Qi位点（the ubiquinone reducing site；泛醌还原位点），而甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂作用于细胞色素bc1的Qo位点（the ubiquinol oxidising site；泛醇氧化位点），其选择性来自对靶标酶的敏感性差异。

       由于Qi是一个独特的靶标位点，因此，吡啶菌酰胺与现有任何谷物用杀菌剂（fenpicoxamid除外）无交互抗性，对抗甲氧基丙烯酸酯类（QoIs）、三唑类（DMIs）、琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHIs）类等杀菌剂的真菌有优异的防效。吡啶菌酰胺可以作为抗性管理工具，用于有害生物综合管理（IPM）。

       吡啶菌酰胺高效，用药量低，具有内吸和渗透作用，提供保护和治疗效果，是首款广谱吡啶酰胺类杀菌剂，用于防控全球主要作物上的子囊菌病原体。适用于谷物、葡萄、果树、坚果树、蔬菜、油菜、甜菜等30多种作物以及草坪、高尔夫球场等，防治白粉病、炭疽病、疮痂病、币斑病以及由壳针孢菌（Septoria spp.；如叶枯病）、葡萄孢菌（Botrytis spp.；如灰霉病）、链格孢菌（Alternaria spp.；如早疫病）、链核盘菌（Monilinia spp.；如菌核病）等病原菌引起的病害。可用于作物的多个生长阶段，并能提高作物产量和品质。

       吡啶菌酰胺具有预防作用，在病害发生早期使用还具有治疗效果。该产品主要是一种预防性处理剂，可以阻止孢子在叶面发芽；当在作物感染真菌的早期阶段使用时，它也具有治疗作用。吡啶菌酰胺可以阻止真菌中菌丝体生长，从而阻止真菌进一步在本株作物中蔓延；同时，它还可以阻碍孢子发育，减少孢子向邻近植株传播。

       吡啶菌酰胺的天然属性使其具有良好的安全性，拥有较好的毒理学和环境特性，已被证明对非目标生物（如鸟类、蜜蜂、蚯蚓等）和环境的影响非常低。

三国接连上市，将在全球推广

       作为第二代新型吡啶酰胺类杀菌剂，吡啶菌酰胺的上市进程颇为迅速。2023年，科迪华农业科技公司连下三城，在加拿大、澳大利亚、韩国上市了吡啶菌酰胺，这是该产品在全球首次上市。科迪华计划在未来几年里，于监管机构的批准下，在其他各个市场寻求适合的作物登记，积极供应吡啶菌酰胺系列产品。据Phillips McDougall预测，吡啶菌酰胺的年峰值销售额约达2.25亿美元。

       2022年2月16日，科迪华农业科技澳大利亚公司在澳大利亚登记了吡啶菌酰胺原药和Telbek^® Adavelt^® Active（100 g/L吡啶菌酰胺乳油）。Telbek^® Adavelt^® Active防治小麦上壳针孢叶枯病（Septoria tritici）。2023年1月23日，该公司又在澳大利亚登记了Verpixo^® Adavelt^® Active（100 g/L吡啶菌酰胺悬浮剂），防治葫芦上的白粉病，果用蔬菜（不包括葫芦）上的早疫病、黑斑病、白粉病，莴苣上的菌核病，草莓上的灰霉病、白粉病等。制剂产品于2023年在澳大利亚上市。

       科迪华表示，在现有化学物质面临抗性威胁之际，Verpixo^® Adavelt^® Active是一个出色的轮施新伙伴，并将增强作物的病害防治能力和适应能力。灰霉病、白粉病等主要病害易产生抗药性，Verpixo^® Adavelt^® Active是一个很有价值的解决方案，它针对这些病害提供了一种全新的作用机理，让种植者在整个种植季能够更灵活地管理病害防治计划。

       2023年3月16日，科迪华农业科技加拿大公司在加拿大登记了Adavelt^® Technical（95%吡啶菌酰胺原药）、GF-3840（100 g/L吡啶菌酰胺乳油），有效期至2028年12月31日；同日，公司还登记了Zetigo™ PRM（50 g/L吡啶菌酰胺+100 g/L吡唑醚菌酯乳油），有效期至2029年12月31日。制剂产品于2023年在加拿大上市。

       GF-3840能被植物快速吸收，主要用于小麦、油菜、甜菜、草坪等，防治和抑制一些重要的植物病害。其用于小麦（春小麦、冬小麦、硬质小麦），防治壳针孢叶枯病（Septoria tritici）；用于油菜，抑制黑胫病（Leptosphaeria maculans）、菌核病（Sclerotinia sclerotiorum）；用于甜菜，防治褐斑病（Cercospora beticola）；用于草坪、高尔夫球场等，防治币斑病（Sclerotinia homeocarpa）等。

       Zetigo™ PRM用于油菜，抑制黑胫病（Leptosphaeria maculans）；用于扁豆，防治炭疽病（Colletotrichum truncatum）等。

       吡啶菌酰胺也已获得巴西国家卫生监督局（Anvisa）的批准，但尚需巴西农业部以及环保部下属的环境和可再生资源所（Ibama）批准后，才能获得正式登记。吡啶菌酰胺也已在美国、欧盟申请登记，但目前仍悬而未决。

专利保护产品，2035年专利期满

       2015年，美国陶氏益农公司申请了吡啶菌酰胺的许多化合物专利，包括PCT、欧洲、美国、中国专利等。

       PCT专利：WO2016109257，申请于2015年12月18日。

       欧洲专利：EP3240424，申请于2015年12月18日，2035年12月17日专利到期。

       美国专利：US2017290333，申请于2015年12月18日，2035年12月18日专利到期。

       中国专利：CN107205405B，申请于2015年12月18日，2035年12月17日专利到期；发明名称：具有杀真菌活性的吡啶酰胺化合物。

市场前景较好，年峰值销售额将突破2亿美元

       在对第一代吡啶酰胺类杀菌剂fenpicoxamid广泛研究的基础，科迪华研究人员以fenpicoxamid为先导化合物，成功开发了杀菌谱更广的第二代新型吡啶酰胺类杀菌剂吡啶菌酰胺。2023年，吡啶菌酰胺在加拿大、澳大利亚、韩国等3个国家率先上市，这是基于该有效成分的产品在全球首次推出。

       吡啶菌酰胺化学结构独特，作用机理新颖，FRAC将其与fenpicoxamid都归类为第21组，它们是谷物用杀菌剂中拥有独特作用位点（Qi）仅有的2个化合物，与其他作用机理的杀菌剂无交互抗性，非常适合于有害生物的综合管理（IPM）。

       相对于fenpicoxamid，吡啶菌酰胺杀菌谱更广，加之其较好的环境特性和安全性，科迪华积极开展该产品的登记和上市工作，目前已在3国上市，未来将在更广阔的市场上应用，其年峰值销售额将突破2亿美元。