氟螨双醚、多氟虫双酰胺等9个创制农药新品种详解
作者：农药市场信息新媒界 谭海军
2024/7/9 10:40:11
有害生物耐药性的不断发生和发展使作物保护面临重大挑战，农药登记与监管法规的日趋严格也导致可供实际选用农药品类减少。种植者迫切需要新型农药以控制农业生产中的有害生物、维持农业可持续发展和保障粮食安全。全球各大农药公司和研究机构致力于新农药创制研究与开发，获得了一批具有潜在商业化价值的新品种。2023年，国际标准化组织（ISO）批准并公布了来自中国、德国、瑞士和印度农药公司申请的9种农药新品种的英文通
有害生物耐药性的不断发生和发展使作物保护面临重大挑战，农药登记与监管法规的日趋严格也导致可供实际选用农药品类减少。种植者迫切需要新型农药以控制农业生产中的有害生物、维持农业可持续发展和保障粮食安全。全球各大农药公司和研究机构致力于新农药创制研究与开发，获得了一批具有潜在商业化价值的新品种。2023年，国际标准化组织（ISO）批准并公布了来自中国、德国、瑞士和印度农药公司申请的9种农药新品种的英文通用名（表1），包括杀虫/杀螨剂5种、除草剂4种。其中，pioxaniliprole为印度当地公司首次创制；氟螨双醚、多氟虫双酰胺、噁唑氟虫胺、吡唑喹草酯和苯丙草酮5种农药为中国创制，其产业化开发和中国登记应用已在开展之中。本文分析总结了上述品种的创制思路、作用机制、生物活性和合成路线，并结合近25年来ISO英文通用名的获批情况对新农药创制的特点和趋势进行了分析展望，以期促进新农药品种的研发和应用。
注：a：化合物专利申请日；b：推测也可用作杀螨剂；c：主要异构体(5S)-D-对映体的CAS登录号为2945095-92-9；d：其甲酯（icafolin-methyl）的CAS登录号为2749998-21-6；e：少量异构体(2S)-对映体的CAS登录号为2839324-65-9；f：外消旋体的化合物专利申请日为1993-01-30。按化学结构和作用机制类型，ISO在2023年公布的5种新杀虫/杀螨剂可分为三氟乙亚砜、三氟乙基硫醚、双酰胺、间苯二甲酰胺（或间甲酰氨基苯甲酰胺）和异噁唑啉五大类。Sulfiflumin（开发代号BCS-CW64991）是拜耳作物科学公司研发的新型杀虫/杀螨剂，其化学结构与三氟乙基硫醚类杀螨剂flupentiofenox类同。室内生测筛选结果表明，20 g/L sulfiflumin对菜豆二斑叶螨的致死率（7 d）达到100%，其外消旋体500 g/hm2处理对菜豆二斑叶螨的致死率（6 d）也达到100%。进一步的生测结果（表2）还表明，sulfiflumin对抗性害螨也有效，且土壤灌根处理的防效要优于茎叶喷雾处理。这说明该杀螨剂具有较好的根内吸向上传导作用，作用机制与现有杀螨剂不同而与flupentiofenox类同（推测）。Sulfiflumin可与多种杀虫剂复配，先正达作物保护公司已对含有该有效成分的多个复配制剂及其应用申请了专利保护。目前，sulfiflumin的单剂产品300 g/L SC和20% SC正在美国、哥伦比亚、哥斯达黎加、牙买加、玻利维亚、阿根廷和印度等国进行试验，用于草莓、番茄、甜椒、西瓜、茄子和辣椒田间二斑叶螨和刺皮瘿螨等害螨防治。Sulfiflumin为(5R,2Z)-对映体，可由外消旋体转化而来，其可能的创制思路与合成路线见图1，合成采用先亚砜化路线比后亚砜化路线的总收率要高。生产SC制剂须使用sulfiflumin的稳定晶型A，后者可以二异丙醚等为溶剂重结晶得到。表2 不同处理方式和浓度的sulfiflumin对抗性菜豆二斑叶螨的防效氟螨双醚是由沈阳中化农药化工研发有限公司发明并由江苏扬农化工股份有限公司开发的新型杀螨剂，其具有对称结构，可由sulfiflumin的关键中间体（图1）碘代和偶联得到。氟螨双醚的作用方式以触杀为主，兼具根内吸、横向传导和叶面渗透活性，推测其作用机制与现有杀螨剂不同而与sulfiflumin和flupentiofenox类同。室内生测筛选结果表明，氟螨双醚5 mg/L处理对朱砂叶螨的致死率（3 d）达到100%。进一步的研究结果表明，氟螨双醚为正温度系数杀螨剂，对不同发育阶段的多种敏感性和抗性害螨均有效，生物活性优于现有的杀螨剂（表3），且其见效快（1～3 d）、持效期长（20～30 d）、对哺乳动物及非靶标生物低毒。然而，该杀螨剂对部分月季品种存在药害，对温室条件下的黄瓜、甜瓜、冬瓜和甘蓝也有轻微药害。目前，单剂15%氟螨双醚SC以及与乙唑螨腈、乙螨唑和阿维菌素的混剂也正在开发之中。氟螨双醚可能的创制思路和合成路线见图2，合成可共用sulfiflumin的起始原料（图1）。选用更廉价易得的溴代物或氯代物代替碘代物，以及低廉的催化剂氯化镍或溴化镍更适合该杀螨剂的工业化生产。Pioxaniliprole是英文通用名获ISO批准的第10个双酰胺类杀虫剂（包括邻苯二甲酰胺和邻甲酰氨基苯甲酰胺两小类）和第8个邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，由印度当地公司研究开发。从主要骨架结构上推测，pioxaniliprole的作用机制应与氟苯双酰胺（flubendiamide）和氯虫苯甲酰胺（chlorantraniliprole）等双酰胺类杀虫剂类同，为鱼尼丁受体变构调节剂。生测试验普筛结果表明，pioxaniliprole 300 mg/L处理对棉铃虫3龄幼虫（4 d）、小菜蛾2龄幼虫（3 d）和烟粉虱成虫（3 d）的致死率均在70%以上。Pioxaniliprole可能的创制思路与合成路线见图3，合成可共用双酰胺类杀虫剂的多个中间体，推测其生产成本高于氯虫苯甲酰胺。图3 Pioxaniliprole的创制思路与合成路线多氟虫双酰胺是继环丙氟虫胺（cyproflanilide）后中国自主创制的第2个间苯二甲酰胺类杀虫剂，由沈阳中化农药化工研发有限公司发明并由江苏扬农化工股份有限公司开发。该杀虫剂可视为对溴虫氟苯双酰胺（broflanilide）两端苯环的取代基进行修饰得到，推测其作用机制与环丙氟虫胺、溴虫氟苯双酰胺和modoflaner类同，为γ-氨基丁酸氯离子通道变构调节剂。生物活性筛选试验结果表明，多氟虫双酰胺10 mg/L处理对黏虫3龄幼虫（3 d）、小菜蛾2龄幼虫（3 d）和西花蓟马若虫（3 d）的致死率均在90%以上，且其对西花蓟马的生物活性与乙基多杀菌素相当而优于溴氰虫酰胺。多氟虫双酰胺可能的创制思路与合成路线见图4，合成可共用环丙氟虫胺和溴虫氟苯双酰胺的中间体，预计其生产成本高于溴虫氟苯双酰胺。噁唑氟虫胺是青岛清原化合物有限公司创制研发的首个杀虫剂，可视为对氟噁唑酰胺（fluxametamide）的左端苯环取代基和右端亚氨基进行修饰得到，推测其作用机制与多氟虫双酰胺、氟噁唑酰胺和异噁唑虫酰胺（isocycloseram）等类同，为γ-氨基丁酸氯离子通道变构调节剂。噁唑氟虫胺以胃毒和触杀作用为主，兼具其他异噁唑啉类杀虫剂所不具有的内吸和杀卵活性，对鳞翅目、鞘翅目、半翅目、缨翅目和蜱螨目（全发育阶段）等多类别的害虫均有效。噁唑氟虫胺以(5S)-D-对映体为主，其他异构体(5R)-D-对映体、(5R)-L-对映体和(5S)-L-对映体的总含量不高于15%。噁唑氟虫胺可能的创制思路见图5，推测其合成可共用氟噁唑酰胺和异噁唑虫酰胺的部分中间体。按化学结构和作用机制类型，ISO在2023年公布的4种新除草剂可分为苯甲酰吡唑、异噁唑酰胺、双环酮和环己二酮肟四大类。吡唑喹草酯（开发代号CDH18119）是华中师范大学绿色农药全国重点实验室与山东先达农化股份有限公司联合创制的新型强内吸性除草剂，具有对大龄、高密度禾本科杂草和抗性千金子防效突出、对水稻（特别是籼稻）安全等优点，可作为乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶（ACCase）抑制剂和激素类等水稻田除草剂的替代、混用和轮换药剂。该除草剂是在保留芳酰基环己二酮类除草剂喹草酮（benquitrione）喹唑啉二酮骨架的同时，引入吡唑得到甲基喹草酮后进一步对羟基进行保护、对苯环取代基进行修饰而得到的（图4）。与甲基喹草酮等其他苯甲酰吡唑类除草剂类同，吡唑喹草酯也为对羟基苯基丙酮酸双加氧酶（4-HPPD）抑制剂。生测筛选结果表明，吡唑喹草酯以150 g/hm2苗后茎叶处理对4～5叶期的稗草、狗尾草、苋菜和藜的防效均达到100%（30 d），对狗尾草的防效优于同剂量的硝磺草酮；以30～120 g/hm2苗后茎叶处理对3叶期稗草和狗尾草的防效达90%～100%（30 d），同时对粳稻、籼稻、玉米和小麦具有优异的安全性；以37.5～150 g/hm2苗后茎叶处理对3叶期狗尾草、千金子、苋菜、藜和苘麻的防效达90%～100%（30 d），对中国不同区域4～5叶期抗性稗草的防效达70%～100%（30 d），同时对1～3叶期的水稻相对安全。进一步的水稻田间试验结果表明，吡唑喹草酯以剂量37.5～300 g/hm2在水稻直播12 d后进行茎叶处理，可使不同地域和类型的稗草和千金子在药后4 d明显白化，对千金子的防效均达到100%，同时对4叶1心的水稻安全。然而，吡唑喹草酯以剂量4.7～150 g/hm2处理后21 d对阔叶杂草耳基水苋（Ammannia arenaria）和多花水苋（A.multiflora）的鲜重没有影响。与其他除草剂的复配研究结果表明，吡唑喹草酯与哒嗪酮类、三嗪类、三唑酮类、氨基甲酸酯类、尿嘧啶类、脲类、腈类和磺酰脲类除草剂等混用具有协同增效作用，可在提升杂草防效、减少用药量的同时增加作物安全性。吡唑喹草酯对人和动物安全，对斑马鱼胚胎的毒性较低，但其甲基氧化、去甲基化、氧化脱氯和酯水解等光解产物的存在会使其毒性增加。5%吡唑喹草酯OD的商品名为道清扬®，在中国的登记已在进行之中。吡唑喹草酯可能的创制思路与合成路线见图6，合成可共用喹草酮和甲基喹草酮的中间体。
Icafolin是拜耳公司新研发的高效广谱型除草剂，其化学结构和作用机制与砜吡草唑（pyroxasulfone）等现有除草剂不同。据报道，icafolin为植物特异性微管蛋白聚合抑制剂，通过干扰或中断细胞的有丝分裂过程而使细胞凋亡，具有较强的苗后除草活性和一定的残留活性。室内生测筛选试验结果表明，icafolin甲酯（开发代码BCS-CZ37679）以剂量≤0.08 kg/hm2苗前处理或以剂量≤0.32 kg/hm2苗后处理对苘麻、大穗看麦娘（Alopecurus myosuroides）、反枝苋（Amaranthus retroflexus）、野燕麦（Avena fatua）、稗草、鼠大麦（Hordeum murinum）、硬直黑麦草（Lolium rigidum）、圆叶牵牛（Pharitis purpurea）、卷茎蓼（Polygonum convolvulus）、狗尾草、繁缕（Stellaria media）、婆婆纳（Veronica persica）和三色堇（Viola tricolor）等多种单子叶和双子杂草的防除效果都达到80%～100%。目前，icafolin甲酯的单剂200 g/L SC及与茚嗪氟草胺（indaziflam）的复配（300+80）g/L SC在大豆、咖啡、柠檬、柑橘、柚子和马铃薯等作物的田间试验正在进行中。Icafolin为顺式异构体的混合物，原药中含40%～70%的(2R,4R,5S)-对映体和60%～30%的(2S,4S,5S)-对映体，其可能的创制思路和合成路线见图7。
Metproxybicyclone（开发代号SYN550023）是先正达公司开发的新型苗后除草剂，可视为由双环磺草酮（benzobicyclon）等三酮类除草剂失去一个酮基而来。加之与喹草酮（图6）和氟吡草酮（bicyclopyrone）等三酮类除草剂混用对禾本科杂草具有显著的增效作用，推测metproxybicyclone可能具有全新的作用机制。室内生测筛选试验结果表明，250 g/hm2 metproxybicyclone苗后处理对双子叶杂草苘麻和反枝苋的防效为30%～40%（13 d），对禾本科杂草大狗尾草和大麦看麦娘的防效达90%（13 d），对稗草和玉米的防效为100%（13 d）。进一步的研究结果表明，metproxybicyclone与现有多种选择性和灭生性除草剂混用具有协同增效的除草作用。目前，metproxybicyclone的单剂200 g/L EC及与草铵膦的复配正在田试中。Metproxybicyclone为(1R,5S)-对映体和(1S,5R)-对映体的外消旋体，其可能的创制思路与合成路线见图8，合成可共用三酮类除草剂的中间体。 图8 Metproxybicyclone的创制思路与合成路线苯丙草酮（开发代号CDH17128）是由郑州手性药物研究院有限公司发现并由辽宁先达化工有限公司开发的新型除草剂，也是继环苯草酮（profoxydim）后第2个用于水稻田的环己二酮肟类除草剂。该除草剂的外消旋体最早由巴斯夫公司报道，其化学结构与烯禾啶（sethoxydim）和环苯草酮类同，推测其作用机制也为ACCase抑制剂，与吡唑喹草酯无交互抗性。生测筛选试验结果表明，苯丙草酮以剂量56.25～150 g/hm2于3～5叶期苗后处理对大豆安全，同时对禾本科杂草稗草、野燕麦、马唐、狗尾草、早熟禾、看麦娘和硬草具有较好的防控效果（7～15 d）；以剂量15～75 g/hm2于杂草出土后处理对水稻安全，同时对禾本科杂草稗草、马唐、千金子、狗尾草和罔草具有较好的防控效果（7～15 d），且对抗性稗草、马唐和千金子的防效优于2倍剂量的噁唑酰草胺和氰氟草酯。进一步的研究表明，苯丙草酮与氰氟草酯、莎稗磷、噁唑酰草胺和嘧啶肟草醚等除草剂混用对水稻田间的稗草、千金子和双穗雀稗等杂草具有协同增效作用。10%苯丙草酮EC的商品名马稗克®，在中国的登记已在进行中。苯丙草酮原药中(2R)-对映体占比不低于90%，其可能的创制思路与合成路线见图9，其中苯氧羟胺（M1）与丙酰三酮（M2）分别为环苯草酮和烯禾啶的关键中间体。农药新品种的研究开发、登记上市与推广应用为种植者和农民提供了更多可供选用的工具，有利于克服有害生物耐药性增强和农药注册监管趋严带来的挑战，实现农药减量增效和生物多样性保护的目标，为维持农业及经济社会的可持续发展、保障粮食安全提供重要支撑。虽然农药新品种的商业化还涉及生产研发投入、应用技术探索、田间药效评估和注册登记推广等众多方面，但向ISO申请国际英文通用名是将具有潜在开发价值的农药新品种推向国际市场的重要一步。1998—2023年，ISO先后批准并公布了278种农药新品种的英文通用名（图10），其中42种为中国创制，1种为印度创制，分别约占总数的15.1%和0.4%。从数量趋势上看，获批的农药新品种在逐年下降而中国的在上升。 图10 1998—2023年ISO公布的农药新品种数量及其趋势在2023年英文通用名获ISO批准的9种化学农药新品种中，中国创制的占比高达55.6%，印度创制也开始在国际舞台上崭露头角。具体就新公布的品种来分析，这一年呈现出了如下特点和趋势：在研发方向上，高效安全的杀螨剂、水稻田除草剂和γ-氨基丁酸氯离子通道变构调节剂仍是热点研究领域，以sulfiflumin、噁唑氟虫胺、icafolin、metproxybicyclone和苯丙草酮为代表的手性农药变得越来越重要和普遍；在产品特性上，sulfiflumin、氟螨双醚和噁唑氟虫胺的内吸和/或杀卵活性使对隐匿性和不同发育阶段害虫的防控效果优于同类品种，icafolin和metproxybicyclone具有全新的化学骨架结构和除草作用机制，吡唑喹草酯和苯丙草酮在确保水稻安全性的前提下为千金子和稗草的抗性治理提供了新的解决方案；在产品合成上，氟螨双醚和sulfiflumin可共用起始原料，pioxaniliprole、多氟虫双酰胺、噁唑氟虫胺、吡唑喹草酯、metproxybicyclone和苯丙草酮可共用已有品种的部分中间体，特别是苯丙草酮可直接使用环苯草酮和烯禾啶的关键中间体进行一步合成，但pioxaniliprole和多氟虫双酰胺等基于更高生产成本品种的竞争优势值得发掘；在新农药创制策略方面，对已报道的活性化合物或农药品种的关键中间体进行衍生化创制，或对其异构体进行进一步的筛选开发都有可能得到具有商业化开发价值的新品，氟螨双醚和苯丙草酮的成功创制为此提供了有力的支持。展望未来，应进一步加强对这些农药新品种的研究开发和应用推广。一方面，从生产上筛选合适的路线、晶型、剂型和配方，优化原药和制剂的生产工艺参数提高品质并降低成本，从作用机制和抗性发展规律等方面研究开发混用和轮换方案，在减量增效地实现产品价值的同时延长其生命周期。同时，积极探索新产品特性及配套的应用技术并加以推广，不断发掘其竞争优势，在确保作物、环境和生态安全的前提下，实现有效的有害生物综合治理和抗性管理。另一方面，还应积极拓展这些品种在动物保健和公共卫生等非农领域的应用，同时加强对新农药创制理论和方法的创新，持续研发具有全新化学结构和作用机制的、且符合未来发展需要的绿色品种。无论如何，应着力实现这些农药新品种的产业化和国际化，让其走向市场终端，成为用户可真正信赖的、具有良好竞争力和生命力的作物保护工具。
